Narodil se v Hell’s Kitchen v chudé West Side na Manhattanu. Když Spojené státy vstoupily do druhé světové války, narukoval. Po návratu z fronty studoval nejprve sociologii a s příchodem na Kolumbijskou univerzitu svůj záběr dále rozšířil o literaturu. Po mnoha letech v diplomatických službách, většinou v zámoří, se začal věnovat psaní. Jeho první dva romány Temná aréna z roku 1955 a Šťastný poutník, který vyšel o necelých deset let později, přijala kritika vlídně, ale autor jimi ještě světovou proslulost nezískal. V šedesátých letech se Puzo živil jako administrativní pracovník ve vládních úřadech a příležitostně publikoval kratší prózy pod pseudonymem Mario Cleri (mj. Sedm katů z Mnichova). Úspěch a s ním i trvalé zajištění početné rodiny (s manželkou Erikou Linou Broskeovou měl pět dětí) se však dostavily až s legendárním Kmotrem (1969), kterého psal celkem tři roky a jejž dokončil až ve chvíli, kdy byl tlačen finanční nouzí. Následovala celá řada knih (např. Blázni umírají nebo „K“ znamená Kennedy), jimiž Mario Puzo věhlas svého jména ještě více upevnil. Na úspěch Kmotra postupně navázal dalšími „mafiánskými“ romány – Omertou, Posledním kmotrem, Siciliánem a v jistém smyslu též Rodinou.
