Narodil se v komunitě italských imigrantů v newyorském Bronxu. Po absolvování Fordham University pracoval pět let jako copywriter v agentuře Ogilvy & Mather. Debutoval až roku 1971; výrazně na sebe upozornil dílem Bílý šum (č. 1997), za nějž obdržel Národní knižní cenu. Za svůj jedenáctý román Mao II (1991) pak získal PEN/Faulknerovu cenu. Následně, roku 1997, vychází jeho opus magnum, osmisetstránkové dílo Podsvětí (č. 2002). Česky vyšel také Padající muž (2008) a dosud posledním, šestnáctým románem Dona DeLilla je Point Omega z roku 2010. Společně s Thomasem Pynchonem, Philipem Rothem či Cormacem McCarthym je považován za jednoho z nejvýznamnějších amerických autorů. .
